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Après la mort de leur mentor, Sherlock Holmes, Billy, Charlie, Tom et le chat Watson commencent une nouvelle vie. Mais une mystérieuse affaire d'enlèvement impliquant les anciens lieutenants de Moriarty les obligera à enquêter.

Caché incognito dans l'East End londonien, Sherlock Holmes continue dans l'ombre son combat contre les anciens lieutenants de Moriarty, le colonel Moran et le superintendant Blackstone. Poursuivis par l'officier de Scotland Yard, qui profite de son poste pour enquêter sur le détective et ses précieux alliés, Billy, Charlie et Tom prennent la fuite.

1894. Après trois ans de guerre secrète contre les anciens associés de Moriarty, Sherlock Holmes veut retrouver Baker Street. Mais il doit d'abord arrêter le dernier et le plus dangereux des lieutenants de son ennemi défunt, le colonel Moran, tireur d'élite et tueur, qui, de son côté, a lancé contre le détective une meute d'assassins dirigé par Deadeye.